在南太平洋的萬頃碧波中，有一座孤零零的小島，它離南美大陸智利約3000公里，離太平洋上其它島嶼距離也很遠，它就是神秘誘人的復活節島（當地稱“拉帕努伊 島” ， Rapa Nui）。復活節島以其巨大石雕像而，島上有約600座以上的大石雕像，1964年，加拿大麥基爾大學的斯坦利?斯科利納在這座島上采集了一份土壤樣本。隨后，在蒙特利爾，惠氏的研究者從中發現了由 Streptomyces hygroscopicus表達的一個化合物，可作為潛在的抗真菌藥物，研究者根據其發現地將其命為雷帕霉素（rapamycin）。

    雷帕霉素，又名西羅莫司，屬于大環內酯類化合物。

    起初雷帕霉素被作為低毒性的抗真菌藥物,1977年，人們驚訝的發現該藥物還具有免疫抑制的作用，并且*。之后，雷帕霉素作為抗菌劑的開發之路就此終止，科學家開始在另一領域開發它的藥用潛力——qi官移植。如果假設移植之后人體免疫系統能夠保持受控，新的器官將不會被排斥。臨床試驗證明了這一觀點的正確性。1999年，FDA批準雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植，商品名為“雷帕鳴”。

    雷帕霉素及其結構

    20世紀80年代，美國國家癌癥研究中心（NCI）又發現西羅莫司有抗腫瘤作用。不過其藥物動力學性能不好，所以未開發其上市。隨后又發現它具有預防冠狀動脈再狹窄與治療神經退行性疾病的作用。

    20世紀90年代，發現西羅莫司以抑制細胞生長周期的方式抑制腫瘤細胞繁殖，由此發現了雷帕霉素作用于一種并未曾被標識的蛋白，并將其命名為“target of rapamycin”，即通常所說的TOR蛋白。惠氏公司在西羅莫司基礎上進行修飾，合成替西羅莫司（temsirolimus，CCI-779），僅用于抗腫瘤。隨后諾華公司將依維莫司（everolimus，RAD001）推向市場，它既可以作為免疫抑制劑治療腎移植和肝移植的免疫排擠反應，又可以作為抗腫瘤藥治療腎癌、ru腺癌和胰腺癌等。

    之后，各科研團隊開始勘察TOR蛋白與細胞內其他成分之間的相互作用，并揭示了分子信號通路在疾病發展中的關鍵作用。2006年，Powers的研究成果證實對酵母進行雷帕霉素處理能顯著延長其壽命。Blackwell等人發現雷帕霉素同樣能夠延長秀麗線蟲的壽命。雷帕霉素抑制TOR信號從而部分解除了TOR對于保守的轉錄因子DAF-16/FoxO和SKN-1/Nrf的抑制作用，活化的DAF-16和SKN-1參與調控線蟲對環境、代謝和蛋白毒性壓力的響應，有助于生物體壽命的延長。

    這一發現證明了TOR蛋白是控制細胞新陳代謝和生長的總開關。

    于是，科學家們開始研究雷帕霉素的其他用途，尤其是對于癌癥的治療。2007年起，雷帕霉素的兩種衍生物開發用于治療癌癥，分別為輝瑞公司的坦羅莫司和諾華公司的依維司。

    在2009年，Nature雜志上的一篇報道引起人們的廣泛關注，科學家們發現雷帕霉素可以延長雌性小鼠的壽命約15%，雄性小鼠壽約10%。Harrison等人在老鼠出生后的第600天開始喂食雷帕霉素，結果發現相比于對照組，雷帕霉素處理組小鼠的壽命有了顯著的增加，延緩了衰老的進程。Science評價稱：“這一研究證明了藥物可以延長哺乳動物的壽命”。從此之后，雷帕霉素成為衰老生物學領域中的明星化合物。

    TOR蛋白是當今老年醫學和藥學的重點關注對象

    因為越來越多的動物及臨床實驗表明，抑制哺乳動物細胞中的TOR蛋白的活性，能降低多數老年相關疾病的發病風險，比如癌癥、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿病、骨質疏松、黃斑變性等。這也使得雷帕霉素可能真正成為歷*眾多帝王爭相追逐的“長壽藥”。

    雷帕霉素是否同樣適合用于延緩人類的衰老？

    德克薩斯大學的Dean Kellogg及其同事給80-90歲的老人服用了半劑量（相當于接受移植病人服用劑量的一半）的雷帕霉素共16周，發現僅有一例表現出副作用。更令人欣慰的是，隨著實驗的推進，被試者的行走能力得到了很大的改善。Kellogg認為，雷帕霉素有朝一日可能被應用于延緩人類的衰老

    此外，美國國立衛生研究院（NIH）院長Francis Collins教授于2011年發表在Science Translational Medicine上的研究結果顯示：對兒童早衰癥（HGPS）病人的成纖維細胞進行低劑量的雷帕霉素處理，可以誘導細胞通過自噬作用清除錯誤折疊的蛋白質，從而顯著延長細胞的“壽命”。Collins教授指出雷帕霉素很可能為早衰癥兒童帶來福音。雖然有很多的研究者都對雷帕霉素持有積極的態度，但也有不少人對其安全性表示擔憂。

    2013年Science的報道指出，服用雷帕霉素的患者會產生胰島素抵抗等副作用，但這些副作用大多是在qi官移植的病人中發現的，可能不具有代表性。關于雷帕霉素在健康人群尤其是老年人中的作用，目前還缺乏足夠的實驗證據。美國南加州大學教授Valter Longo也指出，“雖然雷帕霉素在實驗中能延長壽命，但是其作用的通路也參與細胞正常功能的調控，只有當我們進行更多的研究證實其安全性后，才能夠用于延長人的壽命”。隨著人們對雷帕霉素及其類似物作用機制和不良反應的深入研究，zui終尋找到能夠延緩衰老，提高老年人生活質量的藥物可能并非遙不可及。

    雷帕霉素大事記

    TOR是現在生物學的研究熱點，每個月都有新的學術論文以此為主題。

    雷帕霉素及其靶標TOR蛋白的發現對于生物科學來說至關重要，也給學術界和工業界的科學家們創造了一筆財富寶藏。科學家們隨后開發了許多雷帕霉素的半合成衍生物，并在很多看似不相干的疾病治療領域篩選其生物活性。這些化合物分子與疾病間的相互作用在雷帕霉素和TOR蛋白被發現之前并不為人所知。

    這也許就是雷帕霉素持續給予人類的禮物。

    復活節島上至今佇立著紀念雷帕霉素發現的ji念碑