人源細胞命運轉(zhuǎn)換也遵循一個二進制規(guī)律。科學家通過對染色質(zhì)的開放與關閉的研究，發(fā)現(xiàn)在體細胞誘導為干細胞時，染色質(zhì)與細胞變化有關的位置存在一個“開-關”的基本調(diào)控邏輯。在此邏輯體系下，科學家闡述了干細胞誘導過程的變化機制。12月8日，相關成果于以Chromatin Accessibility Dynamics During Reprogramming of iPSCs為題，發(fā)表在《細胞·干細胞》（Cell Stem Cell）上。

DNA含有生物個體的所有遺傳信息，但這些信息如何被閱讀出來，是生命科學面臨基本科學問題之一。細胞處于某一特定狀態(tài)時，它會選擇性閱讀與該細胞相關的所有信息，同時要屏蔽其它不需要的信息。將體細胞誘導為多能干細胞（俗稱的“細胞水平返老還童”）是探索這種機理的理想體系。成纖維細胞在導入誘導因子后，會啟動一套奇妙的未知程序，將體細胞返老還童到受精后約3-5天的狀態(tài)。過去10年來，*的科學家都在研究這一奇妙的過程，得到的成果*地豐富了人類對細胞命運調(diào)控的認識。但目前對這一過程的了解主要以觀察變化的現(xiàn)象為主，并沒有從中抽象出具有普遍性邏輯或者規(guī)律。在該研究中，科研人員采用ATAC-seq技術(shù)讀取染色質(zhì)“開”與“關”的狀態(tài)。通過測定體細胞向多能干細胞轉(zhuǎn)變過程中每個染色質(zhì)位點的開放程度，定義出全基因組每個位點由關到開（close to open）和開到關（open to close）的全息動態(tài)過程，這些數(shù)據(jù)證實了一個相對簡單、普遍性的CO/OC邏輯體系。

研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)變過程中，早期成纖維細胞的很多特異性開放位點會被迅速關閉（OC），而到重編程后期很多多能性相關的位點則會被打開（CO）。科研團隊認為開關的事件是直接與轉(zhuǎn)錄因子活性相關，因此對CO/OC位點的基序（motif）進行深入分析。分析發(fā)現(xiàn)，CO位點顯著的富集出了重編程因子OCT、SOX、KLF的基序（motif），這與使用的重編程因子Oct4/Sox2/Klf4是吻合的，但CO的過程是非常緩慢的。在更加快速的OC過程中，在OC位點上特異富集出了很強的成纖維細胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子，例如AP-1，ETS，TEAD，RUNX等家族成員，而沒有OCT等重編程因子，證明體細胞相關染色質(zhì)關閉（OC）過程是OCT、SOX、KLF非依賴的過程。進一步研究發(fā)現(xiàn)，與染色質(zhì)關閉（OC）過程相關的因子都是體細胞重編程的重要障礙。那么，關閉這些位點的OC過程優(yōu)勢如何在操作呢？通過進一步篩選，研究發(fā)現(xiàn)，表觀修飾基因Sap30在體細胞重編程早期被重編程因子激活，并通過促進成纖維細胞關鍵基因啟動子區(qū)去乙酰化修飾，而使其啟動子區(qū)逐漸關閉，zui終沉默成纖維人源細胞關鍵調(diào)控基因，推動重編程進程。這部分研究結(jié)果揭示體細胞重編程過程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的規(guī)律—CO/OC邏輯，并為理解體細胞重編和其他相關細胞命運轉(zhuǎn)變提供了新的可參考的理論模型。
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人源細胞