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圖1 對于小空間的三維分布試驗，15個傳感器平均分布是常見的一種模式

許多國家的藥品生產質量管理規范(GMP)監管機構已加強了對于倉儲和運輸環節的關注。推動此趨勢的原因在于加強了對產品質量與病人安全風險級別的重視程度，監管理念開始由“質量源于檢測”向“質量源于設計”轉變。其他驅動因素還包括生產化對儲藏設施的更高要求，溫度敏感性生物藥品產量的增加以及技術的更新。

美國、加拿大、歐盟、日本、澳大利亞及中國等國家均已加強了對于倉儲和運輸環節的關注，這些監管機構要求對存放環境敏感性生命科學產品的倉庫的溫度與相對濕度狀況進行“分布研究”。本指導就如何對倉庫進行分布研究以滿足的GMP法規做出說明。本指導源于維薩拉在北美與歐洲獲得的豐富客戶經驗，涉及GMP合規環境溫度與濕度敏感性產品的貯藏與運輸機構之用。

溫濕度分布研究關鍵步驟

為實現倉庫或其他受監管貯藏空間的成功分布研究，維薩拉公司推薦9個關鍵性步驟：

創建驗證計劃；

鑒別風險區域；

制定方案；

確定傳感器分布；

選擇適當的技術；

配置設備；

進行試驗和審核數據；

采取修正措施；

文件和分布研究時間表。

這9個步驟將有助于分布研究計劃的成功設計與執行。這些說明將把重要的驗證元素納入考量，了解到哪些位置的溫濕度對產品質量構成風險。遵循這些步驟將有利于向監管機構的檢察員證明公司的GMP合規性。

步驟1: 創建驗證計劃

驗證計劃或稱驗證主計劃(VMP)，該文件用于確立關于設施、設備及人員等各個方面資質的公司承諾與決策，以維持GMP合規的環境。驗證計劃應采用基于風險的方法，給出基于科學的原理解釋和可驗證的測量。該計劃應關注環境敏感性產品和材料將貯藏于何處，環境控制能否滿足既定的貯藏需要。這也是監管機構評估公司的目標和方法基本原理的起始點。另外，GMPs 要求將溫濕度保持在產品標簽上的推薦范圍或原材料供應商提供的貯藏范圍之內，這些推薦范圍源于的化學屬性和穩定性試驗。

驗證主計劃應確定驗證目標；確定質量、計量、及其他工作組在這一過程中的角色與責任；確定包含工藝、設備及空間在內的驗證活動；制定文檔及規程，其中包括假定溫度或濕度發生偏差時公司如何響應；明確驗證時間表；確立管理審批流程，尤其是針對諸如溫度偏差超限之類的不良事件；確認變更控制的方案，以明確在出現諸如設備維護、新基建、貨架重新布置時需要重新驗證。

步驟2: 鑒別風險區域

為了對倉庫或其他貯藏空間進行分布研究，首先必須確定哪些區域由于溫濕度不可接受的變動會讓產品質量處于危險狀態。許多因素會影響到空間的控制或可變性(由于相對濕度與溫度相關，溫度的變動也會影響到濕度) 。對每個因素均加以考慮將有助于風險的精確定位，這些因素包括：空間的容積，大型倉庫與小型貯藏區相比具有不同的控制負擔，對暖通空調(HVAC)系統具有更高的需求，在不同位置可能會出現更大的溫濕度變動；達到空氣充分流通所需的擴散器或風機容量；溫度較低的地板與溫度較高的天花板附近空氣間的溫度梯度；諸如空間加熱器、空調及風機等會造成暖袋或冷袋的獨立能量源；阻礙氣流的貨架、擱板和托盤的布局；暖通空調(HVAC)控制傳感器的位置；諸如天花板及外墻、窗戶、以及裝載臺等靠近熱源或冷源的位置；頻繁搬運產品或設備的區域；季節性溫度變化或異常天氣事件等。

圖2 傳感器放置在貨架中部可體現產品的實際溫度。在本例中，9個傳感器安裝在倉庫內的每個雙排貨架上，測量30m×30m×15m的空間

步驟3: 制定方案

在確認風險區域之后，將制定用于分布試驗的方案，方案對以下方面做出說明，并給出每項決策的理由，如果方案發生變動，應將原因記錄存檔：

待生成數據的類型：例如溫度、相對濕度、以及測量時間間隔。5min的時間間隔能夠為趨勢評估和倉庫設定值的修正提供更多數據（參見步驟8）。一旦溫度和濕度處于相對穩定狀態，那么對最終分布研究來說，15min的時間間隔就足夠了；

所用傳感器的數量（參見步驟4）；

傳感器安裝位置圖；

研究的持續時間。基本解釋和方案會支持一系列的試驗，每個試驗在正常作業狀態下持續兩天，周末不中斷。比較特別、經受得住考驗的方案可能會規定單次試驗持續時間超過兩周，以便將諸如倉庫裝卸門開啟等各種活動加以考慮；

數據記錄儀的校準需要(參考制造商說明)；

跨時間、跨空間的可接受變動范圍，該項與所貯藏的產品有關；

可接受的溫度或相對濕度漂移量；

報告的要求。

步驟4: 確定傳感器分布

傳感器的分布必須能夠充分測評溫度的均勻性。良好實踐要求用足夠數量的傳感器數來了解環境，特別是對于風險的問題區域。需要將傳感器在3個維度空間上均勻布置：從頂部到底部，從左側到右側，從前方到后方。在溫度可能較低或較高，以及靠近控制傳感器和監測傳感器的區域要增添額外的傳感器。步入式試驗箱或小型倉庫通常在3個維度需要使用15只傳感器進行分布研究。方案應當規定傳感器之間距離的限定范圍。

在大型倉庫的分布研究中，設定的傳感器間距可能長達60m之遠，在受裝載臺氣流、外墻冷熱源、窗戶陽光輻照、人工光源熱量、人員往來或暖通空調系統產生的空氣流動、隔熱較差區域的溫度極值、空間加熱器和空調器的局部效應、以及常規倉庫活動引起的氣流等影響的薄弱地帶需要增添額外的傳感器。

預計氣流和溫度梯度可能會因為貨架空載或堆滿產品的不同而有所變化。較高的貨架會產生較寬的溫度梯度，需要從頂部到底部使用更多的傳感器。

可在方便配置的開闊區域（例如貨架或通道的外側）安裝傳感器，但配置方便性不可優先于操作有效性。傳感器測量的必須是產品或材料所曝露下的環境條件。如果傳感器無法通過一次試驗完成對整個倉庫的分布研究，那么可能需要選擇每次只對一段進行分布試驗。逐段分布試驗花費的時間更長，并且可能需要延長每段的分布試驗時間以便對空間零散化引起的不確定性加以補償。

如果相對濕度的高低對產品或材料質量造成不良影響，那么應對相對濕度與對溫度一樣進行分布試驗。判斷相對濕度傳感器數量和位置有兩種方法。

種方法是在整個倉庫范圍內分布相對較少的濕度傳感器（數量可以少到每6個溫度傳感器對應1個濕度傳感器），依靠溫度均勻性來確定濕度同樣保持在限定范圍內。該方法依賴于不同季節的溫度分布試驗結果一致的歷史信息。有了這些歷史信息，熟知濕度測量科學的專家就能夠有效地找出充分理由向審計員或檢查員說明并不需要在所有數據點測量濕度。如果決定采納這一策略，削減濕度傳感器的數量，那么非常重要的一點是要將所用的傳感器放置在介乎暖通空調風機或擴散器之間空氣流通較差的區域以及溫度變化較大的區域。

與溫度傳感器相比，相對濕度傳感器更易于在經過一段時間之后精度下降，或者說發生“漂移”。引起漂移的原因可能是設計問題、校準問題、或是水蒸氣飽和或化學蒸汽污染。如果一個傳感器故障或超出規范要求，這只傳感器所占全部濕度測量的比率就會很高，因此開始就使用較少的濕度傳感器將會造成不合規的風險。通過溫度均勻性推導濕度的合規性要求員工具備這方面的專業知識以滿足檢查員的合規要求。理想情況下，公司應當減少在檢查中所需接觸的人數，從而簡化流程，減少陳述錯誤的幾率。

如果企業對相對濕度頗為在意，那么更可靠的分布研究策略是在所有位置均使用數據記錄儀追蹤溫度和濕度，記錄兩個測量數據。此時選用可保持確切精度的高品質記錄儀就顯得非常重要。使用溫度與相對濕度一體式傳感器進行分布研究在從溫度推導濕度過程中具有多種優勢。在所有傳感器位置對溫濕度均做分布試驗可以獲得整個貯藏空間的量化分布情況，無需詳細解釋就能夠輕易獲得檢查員和審計員的認同。而如果直接測量相對濕度，那么就更容易確定相對濕度的偏移（例如，由于噴灑滅火器啟動或其他意外水分引發）并給出解釋。

步驟5: 選擇適當的技術

選用專為分布研究而設計的設備。傳感器應當是現代電子數據記錄儀的一部分。數據記錄儀在驗證試驗的全過程對數據進行測量、存儲和記錄。隨同數據記錄儀使用的軟件用來配置設備，下載數據。軟件應當能夠生成滿足美國聯邦規程法規(CFR)第11部分以及歐盟委員會附件11，以及其他包含在歐盟GMP第4章之內的所有要求的表格和圖形報告。在選擇數據記錄儀時，查看以下特性：最小誤差來源；小幅溫度變化敏感性；長期穩定性，尤其是相對濕度傳感器，其比溫度傳感器更易于發生漂移；在使用范圍內的高精度；在量程內校準的可溯源性；清晰、豐富且可調閱查看的校準記錄。

步驟6: 配置設備

在確定了可能的風險區域并確定傳感器分布之后，就可以開始配置設備，進行貯藏空間的分布試驗了。本次初始試驗旨在判定哪些位置存在風險（即可能發生變動）條件，以及哪些位置溫度與濕度均勻，適合產品貯藏。請根據如下步驟逐項進行，確保每一步驟均完成并記錄存檔：設備已經經過校準，校準人、校準時間、下次校準日期，并且校準可確定記錄儀處于所聲明的不確定性限值范圍之內；設備已經經過驗證；已經確保程序操作的安全并獲得，配置設備及使用軟件人員的訪問特權或許可限制；使用軟件查閱并記錄硬件與固件的型號、版本、和序列號；接受試驗的倉庫區域已經得到精確說明；數據記錄儀位置經過精確說明；常規采樣時間間隔已經確定，采樣時間間隔通常在5~15min之間；試驗持續時間已經確定，所有數據記錄儀均設定為同時啟動和關閉；數據記錄儀與可追溯的審計追蹤文件的關聯；數據記錄儀已經在確定的位置安放。

GMP要求使用已校準的設備并記錄以表明能維持可接受的標準。如果使用電子表格采集數據，這些記錄必須滿足21 CFR Part 11， EC附錄11以及歐盟GMP第4章規定的電子記錄的規范要求。

步驟7: 進行試驗和審核數據

需要確定將要用于評估試驗的報告信息。當試驗完成時，軟件將讀取來自于數據記錄儀的安全文件、顯示所記錄的數據、完成計算過程、并將選定用作分布試驗報告的結論以圖形方式輸出。試驗文檔通常顯示如下信息：標記有時間和日期的原始數據；諸如最小、和平均溫度之類的計算值；試驗期間所有傳感器的圖表；儀器配置信息；校準信息；試驗的日期與時間；為審核與批準簽字預留的空間。

每個傳感器的重疊覆蓋可編制成為單一圖形，獲得對任意溫度與相對濕度極值的快速查閱。可接受的最小和值等預設線可作為輔助分析之用。被測數據成為安全記錄的一部分，該記錄可協助確定高風險位置，尤其是零星出現問題的地點。21 CFR Part 11與EC附錄11要求計算機記錄數據應當可用、可讀、可靠、安全。易于得出結論的摘要圖形，比不易閱讀且可能引發問題的報告效果更好。

步驟8: 采取修正措施

使用初始試驗的結果確定產品在哪些位置易于暴露在不可接受的溫度或相對濕度極值條件下，隨后可調整貯藏貨架或暖通空調系統等并修正該類變動，或者簡單確定哪些位置不能貯藏產品。在驗證計劃中對這些非貯藏地點和修改作出命名和說明，根據初始分布試驗的結論對驗證方案加以修正。針對新調試倉庫的修正內容無需寫入檢查記錄中。但是，一旦公司批準了驗證主計劃，那么該計劃必須將所有后續變動記錄存檔。

步驟9: 文件和試驗時間表

在完成倉庫環境可變性調整之后，就可將分布試驗記錄存檔，以待審批。分布試驗持續時間長短只與初始分布試驗有關，沒有硬性規定。不管哪種方式，重要的都是要測量一系列不同倉庫作業活動過程中的環境，包括裝貨、搬運產品、以及作業活動不多的周末時間等等。

一個空間應當多久做一次分布試驗？完成分布試驗項目后，驗證計劃應當預見許多可能改變儲藏溫度的變動。倉庫建設、重大暖通空調系統變動、以及倉庫環境的類似修改均需要進行額外的分布試驗。季節性變動和天氣可能需要倉庫分布試驗的頻度更高，或者需要為更“合時宜”的溫度重新制定試驗時間表。驗證計劃應當能夠具備捕捉天氣條件的靈活性。

保留有用的記錄信息是滿足GMP要求的一部分。記錄信息必須安全存儲，并且便于調取查閱。并且數據必須無間隙。數據還必須可提供審計追蹤。記錄可以為紙質、電子格式或兩者結合類型。如為電子記錄，則必須滿足21 CFR Part11部分或EC附錄11的要求。

小結

成功進行倉庫分布研究的關鍵包括創建與遵守驗證計劃和方案，并且每一步驟在邏輯和科學上具有合理性。將計劃和方案做出的變動進行記錄存檔。確定倉庫的風險區域，確定傳感器的分布和試驗持續時間。選用適合該項任務的可靠技術。變更貯藏空間，以確保能夠通過受控環境驗證。根據倉庫環境的變化，對分布試驗記錄存檔，制定時間表，以安全且方便查閱的方式保存記錄數據。持續記錄您所遵守的方案，定期對您的規程重新評估。在不斷緊跟技術發展的過程中，監管機構和產業群不斷修訂他們對于GMPs的解釋，開發新的法規和指導文件，因而不斷跟進變化中的標準亦非常重要。